 |
Комментарии к клинической оценке непрерывного режима использования микродозированного комбинированного орального контрацептива Линдинет-20 в целях профилактики послеоперационных рецидивов эндометриомы яичников у женщин репродуктивного возраста
|
|
В.А. Потапов, М.В. Медведев, В.И. Ивах
Днепропетровская государственная медицинская академия
Введение
Низкая эффективность медикаментозного лечения эндометриоидных кист (эндометриомы) яичников, особенно больших размеров, характер симптоматики заболевания и бесплодие, которое отмечается у 35–45% пациенток репродуктивного возраста, обусловливают необходимость хирургического удаления очагов эндометриоза в пределах визуально неизмененных тканей. Однако сама операция не обеспечивает излечение, так как микроскопические имплантанты часто остаются незамеченными, а рецидивы эндометриоза являются основной нерешенной проблемой.
Учитывая роль эстрогенов в поддержании пролиферативных процессов в очагах эндометриоза, в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидива эндометриоза в сохраненных яичниках или их части обычно рекомендуется использование средств, обладающих прямым или опосредованным действием на метаболизм стероидов [1]. И хотя ни одно из них не ликвидирует морфологический субстрат эндометриоза, а лишь оказывает опосредованное влияние, можно ожидать симптоматический клинический эффект, продолжительность которого зависит от экспозиции терапии [1, 2].
К наиболее эффективным средствам лечения эндометриоза на сегодняшний день относят аналоги ГнРГ. Их длительное применение приводит к отрицательной регуляции и десентизации гипофизарных рецепторов к действию природного гормона, результатом чего является обратимая медикаментозная кастрация с выраженной гипоэстрогенией и атрофическими изменениями в эндометриоидных очагах [1,2,3]. К сожалению, ограничения по срокам лечения (не более 6-ти мес.) ввиду опасности развития остеопороза в большинстве случаев приводит к постепенному возврату симптомов, характерных для заболевания, практически сразу после окончания лечения, что требует проведения многократных курсов дорогостоящей терапии.
Регрессивные изменения эндометриоидных очагов, выражающиеся в их склерозировании и облитерации, наблюдаются и при использовании для лечения эндометриоза комбинированных монофазных эстроген-гестагенных препаратов с низким содержанием эстрогенов. Механизм их действия состоит в подавлении гонадотропной функции гипофиза с последующим торможением синтеза стероидов в яичниках и пролиферативных процессов в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях при длительном приеме [3].
Выбор препарата для лечения эндометриоза зависит от входящего в состав комбинированного орального контрацептива (КОК) гестагена. Среди гестагенов III поколения наиболее сильным и избирательным по своему фармакологическому действию является Гестоден со свойствами, которые позволили фармакологически обосновать создание сверхнизкодозированных КОК: практически 100%_ная биодоступность и одна из наименьших для подавления овуляции доз (0,03 мг/день) в линейке современных гестагенов. Гестоден имеет выраженные антиэстрогенные свойства в клетках эндометрия, нейтрализуя нежелательные метаболические эффекты, имеет небольшую андрогеноподобную активность, но в комбинации с этинилэстрадиолом оказывает антиандрогенное действие за счет индукции синтеза глобулинов, связывающих половые стероиды, и ингибирования выработки гонадотропных гормонов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках. Кроме того, за счет антиминерало-кортикоидного действия при приеме гестодена не наблюдается напряжения молочных желез и головной боли. Однако циклическое использование КОК в контрацептивном режиме с перерывами на менструальноподобную реакцию, хотя и минимизируют шанс менструации в эндометриальных имплантатах, тем не мене не исключает их. Более стойкую супрессию пролиферативных процессов в эндометриоидных гетеротопиях можно ожидать при использовании интенсивно разрабатываемой в последнее время технологии лечебного использования КОК в пролонгированном режиме и без «перерывов на менструацию» в течение 3–6–12_ти месяцев [2, 4].
Цель исследования — изучение влияния пролонгированного режима использования микродозированного КОК (Линдинет -20), содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, на частоту возврата клинической симптоматики и возникновение рецидивов эндометриомы яичников после хирургического лечения.
Материал и методы исследования
Обследовано 67 пациенток в возрасте 21–44 лет с эндометриозом яичников и доминированием в клинической картине альгодисменореи и болезненности придатков матки при пальпации. Диагноз у всех больных был верифицирован на основании интраоперационного обследования (37 лапароскопий и 30 чревосечений), а также подтвержден результатами патогистологического исследования. Степень распространенности процесса оценивалась в баллах по классификации Американского общества фертильности [2].
Во всех случаях оперативного лечения диаметр эндометриоидной кисты яичника был более 3_х см с наличием микроперфораций камер и вовлечением в процесс брюшины таза или прилежащих органов. При лапароскопическом доступе, который был выполнен у 37 пациенток, кисту обычно пунктировали, эвакуировали ее содержимое и производили максимально щадящую резекцию яичника. У остальных 30 пациенток во время лапаротомии эндометриоидная киста обычно иссекалась в пределах неизмененных тканей; у 5 пациенток была необходимость полного удаления пораженного яичника и частичная резекция противоположного, ввиду его эндометриоидного поражения.
Все больные в послеоперационном периоде получали в течение 6-ти месяцев курс гормонотерапии. В зависимости от ее вида больные были разделены методом случайной выборки на 3 группы. В 1_й группе (21 пациентка) был назначен один из агонистов ГнРГ — гозерелин («Золадекс-депо» производства фармацевтической компании «Astra-Zeneca») в дозе 3,6 мг/мес. Во 2_й группе 24 женщины в течение 6_ти месяцев получали в непрерывном режиме (без перерывов на менструальноподобную реакцию) микродозированный КОК (Линдинет_20), содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена («Линдинет-20» фармацевтической компании «Гедеон Рихтер»), в 3-й группе 22 больным на протяжении 6-ти месяцев назначался этот же КОК, но в обычном цикличном режиме (21 активная таблетка + 7 дней перерыв). Ни одна из пациенток до операции ранее не принимала гормональные препараты по поводу эндометриоза, а 37 (55,2%) — лечились по поводу хронического сальпингоофорита. При назначении гормональных препаратов учитывались общие противопоказания к их применению и индивидуальная чувствительность к препарату [4].
Клиническую оценку эффективности послеоперационной терапии эндометриоза проводили через 6 и 12 месяцев после операции по критериям, характеризующим степень супрессии эндометриального комплекса (полнота медикаментозной аменореи в период приема препарата, изменение характера болевого синдрома, толщина эндометрия в полости матки, наличие в яичниках новых эндометриоидных гетеротопий по данным УЗИ), переносимости препарата (побочные реакции, качество жизни), времени восстановления полноценного менструального цикла.
Результаты исследований и их обсуждение
Медикаментозная аменорея рассматривалась нами как показатель глубины супрессии пролиферативных процессов в эндометриальной ткани.
Гозерелин
Уже после первой инъекции способствовал прекращению менструации у 17 (80,9%) женщин, после второй — у оставшихся 4 (19,1%), т.е. через 8 недель у всех пациенток 1-й группы наступила медикаментозная аменорея до окончания 6-ти месячного курса лечения.
Микродозированный КОК (Линдинет_20) в непрерывном режиме
Полное отсутствие менструации в 6-месячном интервале терапии наблюдалось у 15 (62,5%) больных, у 7 (29,1%) пациенток в первые 2 месяца приема препарата наблюдались ациклические кровянистые выделения, которые не потребовали дополнительного лечения. У 2 (8,3%) больных соответственно на 4 и 5 месяце приема КОК отмечены прорывные кровотечения, которые были купированы в течение 3–4-х дней путем увеличения дозы КОК до 2-х таблеток в сутки и назначения дополнительной симптоматической терапии.
Микродозированный КОК (Линдинет_20) в цикличном режиме
Прием препарата больными 3-й группы сопровождался регулярными менструальнопобными реакциями, но характер менструаций изменился в сторону уменьшения их продолжительности (в среднем - на 1,2±0,2 дня), а кровотечения стали более скудными.
Обсуждение.
Учитывая, что базовой стратегией гормонального лечения эндометриоза является создание ациклической гормональной среды с низким содержанием эстрогенов, можно отметить, что использование агонистов ГнРГ и монофазных микродозированных КОК (Линдинет_20) в пролонгированном режиме без перерыва в течение 6-ти месяцев на менструальноподобную реакцию, несмотря на различия в механизме действия этих препаратов, приводит в одинаковой степени к ожидаемому клиническому эффекту — отсутствию менструальной реакции в процессе лечения. В этом ракурсе регулярные менструальноподобные реакции в эндометрии у женщин на фоне приема микродозированных КОК (Линдинет-20) в циклическом режиме с ежемесячным 7-дневным перерывом, несмотря на индуцированный гипоменструальный синдром у большинства пациенток, не позволяют полностью исключить «микроменструации» в гетеротопиче ских очагах эндометриоза.
Толщина эндометрия в полости матки
Гозерелин
После последней инъекции препарата толщина эндометрия по данным трансвагинального УЗИ, в среднем составляла 3,2±0,4 мм.
Микродозированный КОК (Линдинет-20) в непрерывном и цикличном режиме
У пациенток 2_й и 3_й групп на этот же период наблюдения различий в толщине эндометрия при ультразвуковом исследовании не найдено — 5,1±0,5 и 5,0±0,6 мм соответственно.
Обсуждение.
Полученные данные свидетельствуют о том, что при использовании агонистов ГнРГ наблюдается более значительное угнетение пролиферативных процессов в эндометрии (соответственно, и в эндометриоидных очагах), чем под влиянием КОК, в состав которых входит эстрадиол, хотя и в минимальной дозе (20 мг). В то же время, полученные результаты указывают на то, что длительный (на протяжении 6-ти мес.) непрерывный прием микродозированных КОК (Линдинет-20) не приводит к гиперпластическим процессам в эндометрии, а толщина его мало отличается в сравнении с цикличным режимом приема КОК с перерывами на менструальноподобную реакцию. Этот факт дает основание для использования КОК при лечении генитального эндометриоза в непрерывном режиме и в течение более длительного периода (9–12 мес.).
Болевой синдром
Болевой синдром до операции доминировал у абсолютного большинства больных всех групп в виде дисменореи, боли, не связанной с менструациями, диспареунии, а также боли при вагинальном исследовании.
Гозерелин
После 6-месячного курса терапии Гозерелином в послеоперационном периоде болевой синдром был купирован у 18 (85,7%) женщин 1-й группы, а у 3 (14,3%) пациенток он остался, но интенсивность болевых ощущений значительно уменьшилась, что свидетельствует о хорошей клинической результативности препарата. Однако спустя 6 месяцев после последней инъекции Гозерелина боль внизу живота вновь появилась почти у каждой четвертой женщины (23,8%), преимущественно в виде альгодисменореи, а у 3 (14,2%) болевые ощущения отмечались и в межменструальный период.
Микродозированный КОК (Линдинет_20) в непрерывном режиме
У пациенток, получавших в послеоперационном периоде Линдинет_20 в непрерывном режиме положительный эффект, как и при использовании Гозерелина, наблюдался уже с первого месяца терапии, а отсутствие боли после -месячного курса терапии отмечено у 20 (83,3%) пациенток, у 4 (16,7%) — характер болевого синдрома, отмечавшийся до операции, не изменился. К концу 12-го месяца наблюдения, в связи с возобновлением менструаций, количество случаев, когда возобновился болевой синдром, возросло до 6 (25%).
Микродозированный КОК (Линдинет_20) в цикличном режиме
При использовании микродозированного КОК (Линдинет-20) в цикличном режиме исчезновение болевого синдрома отмечено у 6 (27,2%) пациенток 3-й группы, у 18 (72,8%) отмечался болевой синдром в виде альгодисменореи и диспареунии, хотя и в меньшей степени выраженности. К концу 6_го месяца применения Линдинета менструации стали безболезненными у 9 (40,9%) пациенток, однако результат был нестойким, а через6 месяцев после окончания приема КОК количество больных, у которых возобновился болевой синдром, увеличилось до 77,2%.
Обсуждение.
Таким образом, медикаментозное прекращение циклических кровотечений (независимо от того, какими средствами это достигается — агонистами ГнРГ или КОК в непрерывном режиме), приводит к значительному регрессу болевого синдрома. Однако отмечено, что частота рецидивов болевого синдрома была прямо пропорциональна интервалу времени после окончания лечения. В отношении использования в послеоперационном периоде КОК в цикличном контрацептивном режиме, то убедительно эффективного купирования болевого синдрома на протяжении 6-ти месяцев терапии получено не было.
Рецидив эндометриоза яичников
Гозерелин
После лечения Золадексом_депо рецидив эндометриоза яичников в виде кист размерами 1–3 см возник у 4 (19%) женщин в 6-месячном интервале.
Микродозированный КОК (Линдинет-20) в непрерывном режиме
При обследовании больных через 6 мес. после непрерывного приема КОК появление эндометриом размерами до 1–3_х см отмечено у 5 (20,8%) пациенток.
Микродозированный КОК (Линдинет-20) в цикличном режиме
При обследовании больных через 6 мес. после непрерывного приема КОК появление эндометриом размерами до 1–3_х см отмечено у 11 (50%) пациенток.
Обсуждение.
Полученные результаты, заключающиеся практически в одинаковой относительно низкой частоте возникновения рецидивов эндометриоза яичников после оперативного вмешательства с использованием в послеоперационном периоде как агонистов ГнРГ, так и микродозированных КОК (Линдинет-20) в режиме непрерывного приема препарата на протяжении 6-ти месяцев, дают надежду, что у большей части пациенток можно достичь стойкого терапевтического эффекта более доступными для пациенток препаратами.
Побочные реакции
Гозерелин
«Приливы» были зарегистрированы после второй инъекции Золадекса у 17 (80,9%) больных, а после третьей — у всех женщин. Преходящую головную боль, умеренную бессонницу, эмоциональную лабильность наблюдали у 10 (47,6%) пациенток. Увеличение массы тела на 1–4 кг — у 3 (14,3%), сухость влагалища и диспареуния — у 19 (90,4%) пациенток. На снижение либидо жаловались 9 (42,8%) женщин, у 3 (14,4%) больных наблюдались снижение настроения и умеренная депрессия.
Микродозированный КОК (Линдинет-20) в непрерывном режиме
Побочные реакции в виде тошноты у 3 (12,5%) обследованных, нагрубания молочных желез — у 4 (16,7%), в основном, были отмечены на протяжении первого месяца терапии и не потребовали отмены препарата. Увеличение массы тела на 1–2 кг наблюдалось у 3 (12,5%) пациенток, а у 2 (8,3%) — его снижение на 0,5–1 кг.
Микродозированный КОК (Линдинет-20) в цикличном режиме
В 2 (9,1%) случаях пациентки отказались от приема препарата из-за появления выраженных головных болей, которые прекратились после отмены препарата. Такие побочные реакции, как тошнота наблюдались у 5 (22,7%) женщин, нагрубание молочных желез — у 10 (45,5%). Увеличение массы тела на 1–4 кг отмечено в 3 (13,6%)
случаях.
Обсуждение.
Глубокая гипоэстрогения, вызванная Гозерелином, у большинства пациенток проявляется рядом симптомов, характерных для патологическогоклимакса. В этом отношении основное положительное отличие использования КОК при лечении эндометриоза в сравнении с агонистами ГнРГ — это отсутствие климактерических расстройств и неизменность качества жизни. Линдинет-20 также не оказывал клинически значимого влияния на массу тела в зависимости от режима его применения. Однако при непрерывном режиме приема отмечалось меньшее количество побочных реакций и более хорошая переносимость препарата.
Восстановление менструальной функции
Гозерелин
После последней инъекции Золадекса менструальный цикл возобновился у большинства (90,5%) больных в течение 1–2_х мес., у 2 (9,5%) — в течение 4–5-ти мес.
Микродозированный КОК (Линдинет-20) в непрерывном режиме
После приема последней таблетки Линдинет-20 менструальный цикл возобновился в течение 1–2-х мес. У всех больных 2-й группы.
Микродозированный КОК (Линдинет-20) в цикличном режиме
В первый месяц после окончания лечения регулярный менструальный цикл восстановился у 100% пациенток 3-й группы.
Обсуждение.
Полученные данные свидетельствуют об обратимости процессов медикаментозного торможения гипофизарно_яичниковой системы и быстром восстановлении регулярного менструального цикла не зависимо от использованных в исследовании препаратов для лечения генитального эндометриоза.
Выводы
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что при использовании КОК в лечении эндометриоза предпочтение необходимо отдать пролонгированному режиму их приема в сравнении с цикличным приемом в обычном контрацептивном режиме. Использование в непрерывном режиме и в соответствии с клиническим протоколом «Генитальный эндометриоз» [4] микродозированного КОК (Линдинет-20) (20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена) оказалось также высокоэффективным с точки зрения предупреждения рецидивов эндометриоза после оперативного лечения эндометриоидных кист яичников, как и в случаях применения агонистов ГнРГ (Золадексдепо) Однако Линдинет-20 имеет преимущества относительно возможности продления курса лечения до 9–12-и месяцев и в ценовой категории курсового лечения.
Линдинет-20 хорошо переносится больными, а в режиме пролонгированной контрацепции, так же как и агонисты ГнРГ, вызывает у большинства пациенток в период приема препарата аменорею и значительное снижение выраженности синдрома тазовых болей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М.: Медицина, 2006. — 416 с.
2. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. — СПб.: ООО «Издательство Н_Л», 2002. — 452 с.
3. Геніальний ендометріоз у жінок репродуктивного віку (діагностика та лікування) / Запорожін В.М., Венцківський Б.М., Іванюта Л.І. та ін.: Метод. рекомендації. — К., 2005. — 36 с.
4. Наказ МОЗ України «Генітальний ендометріоз» від 15.12.2003 р. № 582.
Ключевые слова: женщины репродуктивного возраста, эндометриомы яичников, эффективность терапии, Линдинет-20.
Ключові слова: жінки репродуктивного віку, ендометріоми яєчників, ефективність терапії, Ліндінет-20.
Key words: reproduction age women, ovaries endometrioms, efficiency of therapy, Lyndynet-20.
Реклама:
английский язык Оксфорд учебники для детей и взрослых
А.А.Тимофеев стоматология медицинские книги
Ванна гидромассажная с душевой кабиной. | Мебель. | Фасадная плитка Цветовая гамма цокольного сайдинга "Кирпич антик " производства альта- профиль. | отели барселоны |
|
МедЭксперт. Медицинские статьи. Медицина, лечение,
здоровье
|
| Опубликовано:
2009/2/24 13:39:39
4272 |
|
|
